各國罕見病藥物政策解讀

醫藥網3月1日訊　罕見病是指那些發病率極低的疾病，大多是慢性、退行性疾病，會導致殘疾等非常嚴重的后果，甚至危及生命。然而，全球患者都面臨著診斷率低、缺醫少藥等巨大困境。其實罕見病并不罕見，目前全球有3.5億罕見病患者，中國患者可能超過1600萬。目前中國在罕見病藥物的研發和相關國家政策的制定上還落后于歐美國家。

　　2018年2月28日是第十一屆國際罕見病日，本文對罕見病藥物的各國政策進行較為全面的介紹。

　　罕見病包括遺傳病、癌癥、傳染性熱帶病和退行性疾病等，罕見病藥物是指用于治療、預防或診斷罕見病的藥物或疫苗。

　　各國法律對罕見疾病的定義不盡相同，但一般與疾病的患病率、嚴重程度和是否有治療方法相關。比如在美國，罕見病指全國患者人數不到20萬例的疾病，即每10000人中僅不到6.4人患有此��；而在歐盟（EU），罕見病被定義為患病率小于5/10000且威脅生命或造成長期痛苦的疾病。目前估計有6000～8000種罕見疾病，影響著全球約6%～8%的人口。

　　同一種病在各國的治療費用差別很大。根據2007年的估算，在德國一個囊性纖維化病人的終生治療成本估計為858,604歐元，而在美國2006年估算的治療費用為1,907,384歐元。

　　雖然罕見病不罕見，但真正有效的藥物卻“罕見”，僅有不到十分之一的罕見病患者能夠獲得相應的治療。罕見病藥物的研發對于減少罕見病的患病率和死亡率非常重要，但由于罕見疾病藥物市場小、潛在利潤低，而研發成本高，所以藥廠缺乏研發動力。

　　不過，目前許多國家制定了法律法規，鼓勵罕見病藥物的研發，為藥品的上市、定價和報銷提供幫助，并作為重要的公共衛生決策。影響罕見病藥物可獲得性和可及性的主要因素包括國家法律法規、罕見病藥物認定、罕見病藥物審評政策、獨家經營權、激勵措施、定價和報銷政策，表1和表2概括了全球各個國家罕見病藥物的相關政策。筆者歸納并分析八類罕見病藥物政策，以饗讀者。

　　立法——罕見病藥物法規

　　一些國家和地區為鼓勵罕見病藥物的研發和銷售制定了相應的法律法規。1983年，美國通過了《罕見病藥物法案》（Orphan Drug Act），成為第一個為罕見病藥物立法的國家。日本是第二個，于1993年立法。1997年，澳大利亞對其1990年版《醫療用品法》（Therapeutic Goods Act）進行了全面修訂，增加了罕見病藥物相關政策。2000年，針對罕見病藥物的歐盟立法（CE（第141/2000號條例））得以實施。

　　中國臺灣“衛生署”在1999年即成立“罕見疾病立法小組”，同年提出《罕見疾病法草案》和《罕見疾病藥物法》提案。2000年開始施行《罕見疾病防治及藥物法》，這是全球第5個罕見病藥物法規。臺灣將罕見病定義為年患病率萬分之一以下的疾病，目前已頒布《罕見疾病防治及藥物法施行細則》《罕見疾病醫療補助辦法》《罕見疾病藥物認定申請要點》《罕見疾病藥物查驗登記審查準則》《罕見疾病藥物專案申請辦法》《罕見疾病藥物供應制造及研究發展獎勵辦法》等法規政策。

　　罕見病藥物立法旨在應對由于罕見疾病市場規模較小而導致產品開發成本過高以及利潤潛力差的挑戰。立法包括各種鼓勵罕見病藥物研發和銷售的激勵措施。這些措施通常包括：罕見病藥物病研發費用的稅收抵免、授予多年的市場獨占權、控制仿制藥或新藥上市、提供免費的研發咨詢（如協助設計試驗方案），以及對獲得罕見病藥認定的新藥進行快速審評、優先審查，或批準預先許可準入（包括超適應癥使用和未正式上市之前的“同情性使用”）。

　　值得注意的是，患者的倡議大大促進了罕見病藥物的立法。例如美國的國家罕見病組織（NORD）和歐洲罕見疾病組織（EURODIS），這些團體一方面通過傳播相關知識提高患者獲得罕見病藥物和相應治療的機會，另一方面還游說第三方支付者或政府撥款的醫療機構為藥物提供全額報銷。

各國國家立場——國家罕見疾病計劃

　　國家罕見疾病計劃的總體目標是建立一個為罕見病病人提供服務、信息、治療，激勵罕見疾病藥物的研發以及正確指導患者組織開展倡議活動的監管框架。

　　國家罕見疾病計劃與罕見病藥物立法不同，因為他們往往沒有將具體的制度落實到位。大多數情況下，它們表明了國家在罕見病藥物和罕見病領域的立場。例如，保加利亞、希臘、馬其頓、羅馬尼亞和塞爾維亞等5個歐洲國家已經制定了國家罕見疾病計劃。但這些計劃在藥物可獲得性（罕見病藥物認可和市場許可）和可及性（降低藥價和提高報銷比例）方面發揮的作用，會受到國家購買力、財政預算以及定價和報銷制度標準的影響。

　　跨境權利——歐盟跨境治療管理

　　歐盟是唯一一個在整個成員國實施統一的罕見病藥物認定和上市批準的國際團體。在歐盟，跨境管理尤為重要，否則患者會因為本國罕見病藥物的購買渠道少、專業醫師和醫療機構的經驗不足而失去醫治的機會。

　　歐盟第2011/24號法令規定了患者具有跨境治病的權利。按照這個法令，如果一個國家的衛生保健系統不能在合理的時間內為本國的罕見病患者提供必要的治療，那么患者有權到歐盟其它成員國治病。

　　不過，由于歐盟不同國家對這類藥物的定價和報銷政策的不同，因而不同國家的患者獲得罕見病藥物的機會有所差異。

　　特殊標簽——罕見病藥物認定

　　罕見病認定的基礎是疾病嚴重（威脅生命或長期折磨病人）和醫療需求未被滿足（沒有療效顯著的藥品和其他治療），同時考慮疾病的患病率或藥物經濟指標�；疾÷蕵藴拭總�國家不同，經濟指標主要考慮藥品的預期銷售額能否超過研發成本。由于可納入臨床試驗的患者數量少，因此罕見病藥物臨床證據的“質”和“量”比較低。

　　治療非罕見疾病的藥物，如果獲得罕見病藥物認定，可按罕見病藥物獲得上市許可。在美國，罕見病藥物中抗癌藥物的數量最多，占所有罕見病藥物的32.5%，歐洲、日本和澳大利亞的情況也類似。

　　獨立上市政策——針對罕見病的上市審評政策

　　對罕見病藥物采用特殊的上市審評政策對于促進罕見病藥物的可獲得性至關重要。

　　在非歐盟國家，罕見病藥物上市審評程序與非罕見病藥物通常是相同的。例如，在澳大利亞、美國和日本兩者大致相同。對于目前沒有罕見病藥物立法的國家，如加拿大和以色列，兩者程序也是一樣。

　　但是在歐盟，兩者的審評程序有所不同。在歐盟，罕見病藥物認定由歐洲藥品管理局罕見病藥品委員會（COMP）進行，而罕見病藥物上市和非罕見病藥物一樣，都由人類用藥委員會（CHMP）批準。在每個成員國新藥的上市都由CHMP批準，確保了每個成員國病人能夠享有獲得罕見病藥物的平等權利。

　　澳大利亞、加拿大、英國、法國、德國、匈牙利、荷蘭、波蘭、斯洛伐克、瑞士和美國執行類似的罕見病藥物上市審評標準。在塞爾維亞和馬其頓，如果某個藥物已經在其它較大的國家獲得上市批準，那么這兩個國家的審評程序就會簡化。此外，小國家的患者及時獲得罕見病藥物可能受到影響，因為制藥公司往往會先在美國或歐盟申請上市。

　　各個國家往往依據相同的臨床研究數據來評估罕見病藥物的臨床有效性，也通常使用相同的標準來認定罕見病藥物，包括適應癥的嚴重程度和未滿足的醫療需求。但各國對研究結果的解釋往往存在差異，這可能會影響上市的進程。

　　據報道，在歐盟罕見病藥物立法以來的前十年（2000-2010年），罕見病藥物認定后獲得上市的成功率約為10.9%。美國的成功率與其相似，自1983年《罕見病藥物法》實施以來的28年，成功率平均為15.9%。成功率低可能是由于罕見病藥物認定的標準遠比新藥上市審評標準低。這也反應出對罕見病藥物的激勵措施促進了罕見病藥物的認定申請；但同時上市批準的標準越來越嚴格。

　　快速上市通道——非專有通道，但罕見病更易獲得資格

　　為了確保能及時向市場供應罕見病藥物，一些國家加快了上市審評程序。這些程序包括：優先審評、快速通道和加快上市批準。

　　雖然這個程序同時適用于罕見病藥物和非罕見病藥物，但通常非罕見病藥物只有針對缺乏治療方法和嚴重的疾病，而且療效非常顯著才能獲得加速審評資格；而罕見病藥物更容易申請到這些程序。例如，用于治療肺動脈高壓的罕見病藥物伊洛前列素（iloprost）于2004年12月在美國得到優先審查資格，正常的審評周期為10個月，而它在6個月內即收到審評結論。加速評估通常只需要標準上市許可流程所需時間的一半左右（美國約150天，正常需一年或更長）。

　　研發激勵——財政激勵、預先許可準入

　　財政和非財政支持兩種激勵措施，用于促進罕見病藥物的研發。

　　在全球范圍內實施的財政激勵措施包括：科研資助、稅收減免、營銷專有權和審評費免除。這些規定是為了讓制藥公司賺回研發成本，因為罕見病藥物的市場規模很小，可能收不回成本。據統計，國外90%的罕見病藥物臨床試驗獲得財政支持。

　　非財政措施包括：快速審評、預先許可準入（以同情性使用的形式或超適應癥使用）和提供免費服務，如協助試驗方案的設計和研發。法國、意大利、西班牙和荷蘭允許對罕見病藥物實施預先許可準入。預先準入許可制度允許進口那些已在其他國家獲上市批準但是本國未獲上市許可的罕見病藥物。在許多國家，預先許可準入通常是病人獲得罕見病藥物最常用的方法。雖然可以獲得預先許可準入，但病人往往要自費購買。

　　市場強心針——獨家經營權

　　獨家經營權即給予制藥公司一定的市場獨占期。在市場獨占期，監管機構不批準仿制藥或其它新藥上市。然而，根據美國和歐洲的罕見病藥物政策，如果罕見病藥物供應不足、利潤足夠高或其它藥物的臨床療效優于現有罕見病藥物，那么該藥的獨家經營期限可能會被撤銷。但迄今為止，歐盟和美國沒有撤回任何藥物的市場獨占地位，即便它們的利潤在不斷上漲。

　　獨家經營權是推動全球罕見病藥物發展的強大動力，但罕見病藥物市場的壟斷和制藥商的高標價正引發擔憂。因為很多罕見病幾乎沒有其它可替代的療法，形成了基于壟斷的定價方式�；�于壟斷的定價方式可能會影響患者獲得罕見病藥物，因為政府或保險機構面臨醫療費用上漲的壓力。